Les ARN courts pourraient prévenir la mort neuronale dans la SLA et la démence en bloquant l'agrégation de la protéine TDP-43.

Note : Rapport provenant d'une seule source ; en attente de corroboration.

Plusieurs maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la démence fronto-temporale (DFT) et certains cas de maladie d'Alzheimer, sont liées à une agrégation anormale de la protéine TDP-43 en dehors du noyau des cellules cérébrales et nerveuses. Cette agrégation entraîne la mort neuronale et des symptômes tels que faiblesse musculaire et troubles de la mémoire. Normalement, la protéine TDP-43 agit dans le noyau pour réguler la maturation de l'ARN, processus essentiel au bon fonctionnement cellulaire.

Des études antérieures ont montré que certains ARN interagissant avec la protéine TDP-43 pourraient inhiber ou inverser son agrégation, suggérant une approche thérapeutique potentielle. Les ARN courts sont intéressants comme traitements en raison de leur facilité d'administration aux neurones. Cependant, le mécanisme par lequel les ARN courts empêchent l'agrégation de TDP-43 restait jusqu'alors inconnu.

Une équipe de recherche financée par les NIH et dirigée par le Dr James Shorter de l'Université de Pennsylvanie a étudié ce phénomène et publié ses résultats dans la revue Science. Ils ont confirmé qu'un ARN court spécifique, Clip34, stabilise les régions de liaison à l'ARN de la protéine TDP-43, réduisant ainsi sa tendance à s'agréger. Clip34 s'est avéré efficace in vitro pour prévenir l'agrégation des protéines TDP-43 normales et mutées. Les chercheurs ont également optimisé la séquence de Clip34 afin d'empêcher l'agrégation d'autres formes anormales de TDP-43.

L'équipe a identifié plusieurs autres petits ARN, dont le plus efficace, Malat1_start, est capable d'inverser l'agrégation de la protéine TDP-43 isolée, même après la formation d'agrégats. Malat1_start réduit également l'agrégation induite de TDP-43 à l'intérieur des cellules sans perturber les fonctions normales de la protéine. Malat1_start et Clip34 restaurent la localisation nucléaire correcte de TDP-43 dans les motoneurones de patients atteints de SLA. De plus, Malat1_start améliore les fonctions altérées de TDP-43 dans les motoneurones soumis à un stress.

Dans des modèles animaux, Malat1_start a partiellement inversé l'agrégation de TDP-43 dans les motoneurones, offrant ainsi un aperçu supplémentaire des interventions basées sur l'ARN pour les maladies associées à une agrégation anormale de TDP-43.