Nota: Informe de una sola fuente; pendiente de corroboración.
Varias enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia frontotemporal (DFT) y algunos casos de Alzheimer, están relacionadas con la acumulación anormal de la proteína TDP-43 fuera del núcleo de las células cerebrales y nerviosas. Esta acumulación provoca la muerte neuronal y síntomas como debilidad muscular y pérdida de memoria. Normalmente, la TDP-43 funciona en el núcleo regulando el procesamiento del ARN, esencial para el correcto funcionamiento celular.
Estudios previos indicaron que ciertos ARN que interactúan con TDP-43 podrían inhibir o revertir su agregación, lo que sugiere un posible enfoque terapéutico. Los ARN cortos resultan atractivos como tratamientos debido a su fácil administración a las neuronas. Sin embargo, el mecanismo por el cual los ARN cortos previenen la agregación de TDP-43 no estaba claro hasta ahora.
Un equipo de investigación financiado por los NIH y dirigido por el Dr. James Shorter en la Universidad de Pensilvania investigó este fenómeno y publicó sus hallazgos en la revista Science. Confirmaron que un ARN corto específico, Clip34, estabiliza las regiones de unión al ARN de la proteína TDP-43, reduciendo su tendencia a agregarse. Clip34 demostró ser eficaz in vitro para prevenir la agregación tanto de la proteína TDP-43 normal como de la mutada. Los investigadores también optimizaron la secuencia de Clip34 para prevenir la agregación de otras formas anormales de TDP-43.
El equipo identificó varios otros ARN cortos, siendo el más efectivo Malat1_start, capaz de revertir la agregación de la proteína TDP-43 aislada incluso después de la formación de agregados. Malat1_start también redujo la aglomeración inducida de TDP-43 dentro de las células sin alterar las funciones normales de la proteína. Tanto Malat1_start como Clip34 restauraron la correcta localización nuclear de TDP-43 en neuronas motoras derivadas de pacientes con ELA. Además, Malat1_start mejoró las funciones de TDP-43 que se encontraban deterioradas en neuronas motoras sometidas a estrés.
En modelos animales, Malat1_start revirtió parcialmente la agregación de TDP-43 en las neuronas motoras, lo que ofrece una mayor comprensión de las intervenciones basadas en ARN para enfermedades asociadas con la agregación anormal de TDP-43.