Kurze RNAs könnten den Neuronentod bei ALS und Demenz durch Blockierung der TDP-43-Aggregation verhindern.

Hinweis: Bericht aus einer einzigen Quelle; Bestätigung steht noch aus.

Mehrere neurodegenerative Erkrankungen – darunter amyotrophe Lateralsklerose (ALS), frontotemporale Demenz (FTD) und einige Fälle von Alzheimer – stehen im Zusammenhang mit einer abnormen Verklumpung des Proteins TDP-43 außerhalb des Zellkerns von Gehirn- und Nervenzellen. Diese Aggregation führt zum Absterben von Neuronen und zu Symptomen wie Muskelschwäche und Gedächtnisverlust. Normalerweise reguliert TDP-43 im Zellkern die für die ordnungsgemäße Zellfunktion essenzielle RNA-Prozessierung.

Frühere Studien deuteten darauf hin, dass bestimmte RNAs, die mit TDP-43 interagieren, dessen Aggregation hemmen oder umkehren könnten, was einen potenziellen Therapieansatz nahelegt. Kurze RNAs sind aufgrund ihrer einfachen Verabreichung an Neuronen als Behandlungsoptionen vielversprechend. Der Mechanismus, durch den kurze RNAs die Verklumpung von TDP-43 verhindern, war jedoch bisher unklar.

Ein vom NIH gefördertes Forschungsteam unter der Leitung von Dr. James Shorter an der University of Pennsylvania untersuchte diesen Sachverhalt und veröffentlichte seine Ergebnisse in der Fachzeitschrift Science. Die Forscher bestätigten, dass eine spezifische kurze RNA, Clip34, die RNA-Bindungsregionen von TDP-43 stabilisiert und so dessen Aggregationsneigung verringert. Clip34 verhinderte in vitro die Aggregation sowohl normaler als auch mutierter TDP-43-Proteine. Darüber hinaus optimierten die Forscher die Sequenz von Clip34, um die Aggregation weiterer abnormaler TDP-43-Formen zu verhindern.

Das Team identifizierte mehrere weitere kurze RNAs, wobei die wirksamste, Malat1_start, die Aggregation des isolierten TDP-43-Proteins selbst nach erfolgter Aggregatbildung rückgängig machen konnte. Malat1_start reduzierte zudem die induzierte TDP-43-Verklumpung in Zellen, ohne die normale Funktion des Proteins zu beeinträchtigen. Sowohl Malat1_start als auch Clip34 stellten die korrekte nukleäre Lokalisation von TDP-43 in Motoneuronen von ALS-Patienten wieder her. Darüber hinaus verbesserte Malat1_start die in gestressten Motoneuronen beeinträchtigten Funktionen von TDP-43.

In Tiermodellen konnte Malat1_start die TDP-43-Aggregation in Motoneuronen teilweise rückgängig machen und bietet damit weitere Einblicke in RNA-basierte Interventionen bei Erkrankungen, die mit einer abnormalen TDP-43-Aggregation einhergehen.