ملاحظة: تقرير من مصدر واحد؛ في انتظار التأكيد.
ترتبط العديد من الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك التصلب الجانبي الضموري (ALS) والخرف الجبهي الصدغي (FTD) وبعض حالات مرض الزهايمر، بتكتل غير طبيعي لبروتين TDP-43 خارج نواة خلايا الدماغ والأعصاب. يؤدي هذا التكتل إلى موت الخلايا العصبية وظهور أعراض مثل ضعف العضلات وفقدان الذاكرة. يعمل بروتين TDP-43 عادةً داخل النواة لتنظيم معالجة الحمض النووي الريبوزي (RNA) الضروري لنشاط الخلية السليم.
أشارت دراسات سابقة إلى أن بعض أنواع الحمض النووي الريبوزي (RNA) التي تتفاعل مع بروتين TDP-43 قد تثبط أو تعكس تجمعه، مما يوحي بنهج علاجي محتمل. وتُعدّ أنواع الحمض النووي الريبوزي القصيرة جذابة كعلاجات نظرًا لسهولة إيصالها إلى الخلايا العصبية. مع ذلك، لم تكن الآلية التي تمنع بها أنواع الحمض النووي الريبوزي القصيرة تكتل بروتين TDP-43 واضحة سابقًا.
قام فريق بحثي ممول من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية، بقيادة الدكتور جيمس شورتر في جامعة بنسلفانيا، بدراسة هذه الظاهرة ونشر نتائجهم في مجلة ساينس. وقد أكدوا أن جزيء RNA قصيرًا محددًا، يُدعى Clip34، يُثبّت مناطق ارتباط RNA في بروتين TDP-43، مما يقلل من ميله للتكتل. وقد أثبت Clip34 فعاليته في المختبر في منع تكتل كل من بروتينات TDP-43 الطبيعية والمتحولة. كما قام الباحثون بتحسين تسلسل Clip34 لمنع تكتل أشكال أخرى غير طبيعية من بروتين TDP-43.
حدد الفريق عدة جزيئات RNA قصيرة أخرى، وكان أكثرها فعاليةً هو Malat1_start، الذي استطاع عكس تكتل بروتين TDP-43 المعزول حتى بعد تشكل التكتلات. كما قلل Malat1_start من تكتل TDP-43 المُستحث داخل الخلايا دون التأثير على وظائف البروتين الطبيعية. وقد أعاد كل من Malat1_start وClip34 موقع TDP-43 النووي الصحيح في الخلايا العصبية الحركية المُستخلصة من مرضى التصلب الجانبي الضموري. علاوة على ذلك، حسّن Malat1_start وظائف TDP-43 التي كانت مُختلة في الخلايا العصبية الحركية المُجهدة.
في النماذج الحيوانية، أدى Malat1_start إلى عكس جزئي لتجمع TDP-43 في الخلايا العصبية الحركية، مما يوفر مزيدًا من التبصر في التدخلات القائمة على الحمض النووي الريبي للأمراض المرتبطة بتجمع TDP-43 غير الطبيعي.